机械手在肿瘤药物灌装和封盖中的应用

寂静回声

Dwight You，AqVida GmbH的生产总监，在2016年芝加哥药物世博会上，非常自豪的站在Steriline展台的一条全自动灌装生产线前。封装在无菌隔离器中的机器臂非常流畅地将药瓶在转盘上进行灌装，封盖，密封后再从生产线上推出。目前，机器人在包装操作中例如装箱和码垛堆积中还不太常见。事实上，PMMI 旗下最新的医药和医疗器械：包装发展趋势和机会这篇文章报道了他们调研中三分之二的公司目前正在使用机器人——主要是包装过程——而且其中超过50% 的公司预计他们在未来会安装更多的机器人。

瓶塞被盖上后会有传感器探测瓶塞是否被正确地加盖。之后铝盖被加在瓶塞上密封好，同时传感器也可以探测密封是否正确。
但是无菌灌装和封盖操作是包含很多细节的精细操作。目前在医药行业，这些步骤中日常使用机器人还不非常普遍。
寻觅全自动生产系统
在和第三方外包生产企业合作多年之后，AqVida，这家德国肿瘤药物生产的领军者，开始设计新的专用设备来灌装无菌注射剂。在德国达索(Dassow)，AqVida开始计划更新整个生产流程和设备来最小化细胞毒药物对于生产人员的伤害同时最大化地提升产品质量。
作为生产部门的负责人，Dwight You和质控部门的负责人都有多年的生产现场勘察经验。他们想要在生产过程中避免不同容量的药瓶生产规格切换所花费的大量时间——这个过程通常需要好几个小时。
“如果你想要将大量的溶液灌装到不同容量的药瓶中，整个过程大概会花费半天的时间去改变生产规格。”You先生解释到，“因为在无菌隔离器中更换生产规格需要大量的人工操作，生产人员犯错，生产线污染和生产人员暴露在细胞毒药物中的概率大大增加。我们想要通过去除规格更换的步骤来降低上述概率。”这个过程大大增加了整条生产线需要维持无菌状态的时间。
AqVida团队构想了一种无须规格的升级版棘轮系统。考虑到每个药瓶都价值数百欧元，团队成员们希望做到零损耗——如果药瓶在生产线上的任何生产步骤没有完成（例如定位停止梢歪斜或者密封盖缺失），它可以退回到没有完成的步骤重新完成生产从而避免被废弃。
AqVida团队的目光自然而然就被吸引到了全自动灌装系统，然而他们却找不到合适的系统。在某些系统中，机器臂不是太短就是需要巢模冻干瓶，而其他的一些系统则是没有商业化。还有一些系统尽管包含了机器臂的一些益处，然而它们仍然需要规格部件。通过和不同制造商的沟通及拜访，他们仍然没有找到符合要求的成品生产线甚至是计划开发这套生产线的厂商。
“我们当时几乎要放弃了，然后已经向几个供应商询问包含棘轮和规格部件的传统生产线的报价。” You先生说。
Mirko Ebeling，Steriline公司的销售总监，给AqVida提供了一份传统生产线的报价。You先生告诉他们：“AqVida真正渴求的是不包含任何规格部件的全自动生产线。”突然，Ebeling先生表示他们也想启动这样的一个项目，因为Steriline 的老板Fumagalli先生也想要设计和建造这样一条生产线。AqVida的团队即刻参观Steriline的生产基地。
“我们立刻被这些干干净净且工艺精良的无菌隔离器和机器折服。”You先生说。除了高质量的机器之外，You先生提到决定合作的关键点是与Steriline的老板Gerardo Fumagalli先生的会面。Fumagalli先生完美诠释了自己对于设计和制造全自动生产线的热情与动力。“真正让我们下定决心合作是因为Fumagalli刚刚成功收购一家专注于传感器识别和全自动化编程的公司。当我们与其他拥有概念化全自动生产线的厂商沟通的过程中，他们都在传感器识别和全自动化编程的领域遭遇了困境。Fumagalli先生在机器人制造方面的眼界以及对于完成项目所需资源的前瞻性让我们对他深信不疑。鉴于对方的老板对此都深信不疑，我们相信这是一次十拿九稳的合作。”
联合设计
研发是一项需要亲力亲为的工作，AqVida和Steriline共同设计了这条生产线。AqVida团队提供他们自己在全自动化方面的研究成果，而Steriline 的流程和工程团队通过一轮又一轮的研发，调试出将这些参数和特性都包含在内的全自动化系统。“他们从不放弃，他们坚定不移地去实现既定目标。”You先生说，“从最初的草图到制造出机器仅仅只花费了2年时间。”
自动化无菌生产线
双方合作的成果就是RVFCM50，一台产能达到50 瓶每分钟（20mL 药瓶计算）的自动化灌装和封盖机。同时，这台机器可以在不更换规格组件的情况下灌装2mL 到100mL 的药瓶。除了RVFCM50 之外，AqVida 还选购了一台旋转式药瓶清洗机（RA-V4），一台除热源机（型号ST2 CCS）和一台外置净化机（EDM-C）。
在动态的过程中我们可以获得机器臂美感的最佳体验（视频可以在 AqVida's YouTube channel获取）
• 通过优化的两个钳子，可以确保药瓶不被划伤而且不会漂移，将药瓶从转盘中取出并放置在针头下方等待灌装。
• 带有称重传感器的针头下降到瓶中灌装，在灌装前后称重传感器都会校验以确保药瓶中药品的体积灌装正确。
• 两个额外的机器臂将药瓶从灌装工作站移开然后放置在瓶塞加装平台上。这个生产步骤，机器臂移动的更加缓慢，电脑程序可以控制他们以特定的速度传送开口的药瓶来防止药物洒出。
• 瓶塞被盖上后会有传感器探测瓶塞是否被正确地加盖。之后铝盖被加在瓶塞上密封好，同时传感器也可以探测密封是否正确。
• 在整个生产过程中，药瓶是成对被运送的。但是如果生产过程中有任何步骤缺失，例如丢失了密封盖，只有需要加密封盖的药瓶会被撤回。已经被成功加盖的药瓶会等待另一个药瓶加盖取回后一起进入下一个生产环节。“这些传感器和机器人，他们都可以互相交流。”You先生解释到，“如果发生颠簸机器会自动停止。旋转电机知道完成每个动作所需的机械力。如果所需的机械力超出预期值，机器会识别并自动停止。”
机器臂会在灌装针的高度以下移动以防止干扰气流。这条生产线在符合ISO 14644-1标准——“无菌隔离器小于2m3只需要一个取样口”的情况下尽可能地被设计得紧凑。手套箱被放置在机器的两侧并且可以完整得接触到生产线。
零损耗
尽管这不是市场上最快速的药瓶灌装机，但是这台机器是为AqVida的肿瘤和无菌静注射液的灌装流程量身定制，并且可以节约相当可观的时间和金钱。对于一条传统的灌装生产线，如果瓶塞因为任何原因丢失，那么它在经过瓶塞传感器之后就会被废弃。而有了机器臂之后，这个步骤可以被重新正确地执行，并且继续执行下面的生产环节，做到零损耗。（You先生说到，同一批次的最后两瓶药品通常会被废弃因为灌注药物重量不达标）。公司计划在第一班员工上班时完成药物复合，然后在接下来的员工上班时完成批量分装，从而避免员工上夜班。
操作员安全性
对于细胞毒药物的生产来说，生产人员的人身安全是最为重要的。这条生产线被封装在无菌隔离器中，对于生产人员的操作要求非常低。一旦密封完成，药瓶会在外置净化器中被漂洗干净从而最大程度降低生产人员在细胞毒药物中的暴露。从清洁的角度考虑，注射用水（WFI）蒸汽会通过管道注入来清洗水箱，在每批药物生产结束后管道都会更换。尽管喷雾枪很少被用到，但是它们可以将水和压缩空气喷射到机器中进行清洗。
一次性使用
You先生说：“AqVida如此设计这条生产线因为它可以被转换成一次性使用技术。对于精挑细选的抗肿瘤药物，或是昂贵的抗体偶联药物，又或者是单抗隆抗体而言，一次性使用技术是一笔值得的投资。”
项目进展
AqVida在2016年已经完成出厂验收测试，目前正在进行现场验收测试。You先生表示他们已经有了未来的生产线升级计划，通过机器人生产线来提高产能。目前，从抓取药瓶到加瓶塞、封盖、密封到推出的整个过程需要2.5秒。“即使整个生产流程节约0.1秒的时间，我们就可以增加4%的产能。”他如此强调。
You先生阐述了与Steriline合作的愉快经历。“他们非常迅速，专业；机器的首席设计师Alessandro Caprioli对于我们的要求总能有一些奇思妙想。对于我们来说，如果购买一台灌装机，意味着我们会和这家供应商合作20-30年的时间。这某种程度上说相当于一段婚姻。”
他说从他的合作经验中提示大家最重要的信息是终端用户需要意识到他们可以帮助设计相关的机器，他们没必要迁就于那些现成的机器。“这是一种模式的转变。传统的观念是，从目前现有的选择出发，找出适合机器的生产流程。然而我们的理念是，创造适合我们生产流程的技术和机器。”