达索系统分子模拟--从蛋白质功能到药物发现

寂静回声

本文编译自2013年诺贝尔化学奖获得者Martin Karplus（马丁·卡普拉斯）在达索系统“体验时代的科学”大会上的演讲《Molecular Simulations: From Protein Function to Drug Discovery》（分子模拟：从蛋白质功能到药物发现）。
Martin Karplus是一位美国和奥地利双重国籍的理论化学家，1930年3月15日出生于维也纳。他的主要研究领域包括核磁共振谱学、化学动态学、量子化学和生物大分子的分子动力学模拟。Karplus在耦合常数和二面角之间关系的研究中取得了突出成果，提出了著名的卡普拉斯方程（Karplus equation）。由于他的杰出贡献，他于2013年10月9日被授予2013年诺贝尔化学奖。
多年来，Karplus博士在理论化学和生物化学等许多领域进行了深入研究，并在 800 多篇科研论文和书籍章节中介绍了他的研究成果。他的主要兴趣是开发和运用理论方法来增进我们对化学和生物学问题的理解。他的贡献有助于理论从专业领域转变为现代化学以及结构生物学最新进展的核心部分。
他是美国国家科学院院士、美国艺术与科学院院士、荷兰艺术与科学院院士以及伦敦皇家学会外籍院士，并获得了谢尔布鲁克大学、苏黎世大学和奥林匹克大学的荣誉学位。
以下是Martin Karplus教授演讲的主要内容：
非常感谢，谢谢。很高兴来到这里。现代科技真是太棒了。在我准备好计算机的同时，请允许我发表两点评论。
一是这次会议组织得简直是太棒了，如果我们的思想能和这次会议迄今为止的方式一样组织得很好，那就太好了。我认为主办方在努力组织将许多不同的事物整合在一起，让它们以有效的方式协同工作方面做得非常好。
我想说的第二点是，我看到了一些心脏模拟的海报。对我来说，这看起来有点儿像是膝盖模拟。我觉得SIMULIA这个名字不太好理解，你想， SIMULIA，你可以想到它可能与很多事情有关，但没有一个是模拟。
为啥说是膝盖模拟呢？我身体里面有一个人工膝关节。到目前为止，人工膝关节手术已经非常先进，如果你做了膝关节置换手术，并做了医生们告诉你要做的所有康复锻炼，你就可以几乎完全恢复相关运动。但到目前为止，他们还不能做到的是让你做扭转动作。
我的外科医生说，我们把人工膝关节做得很紧，所以你不能轻易扭动你的腿。如果你试图在不扭动腿的情况下进入汽车，你会发现你无法进入。因此，我提请所有设计人造心脏的 SIMULIA 人员将这个问题作为需要解决的下一个问题加以考虑。鉴于您知道我所听到和看到的，我真的希望能够做到这一点。这是一个现实的，现实生活中需要解决的问题。我希望我们能够继续推进。
言归正传，当达索系统在巴黎附近（译者注：Velizy）向我介绍把BIOVIA放进3DEXPERIENCE的时候，我意识到我们显然有共同点。正如伯纳德·查尔斯和帕特里克向我提到的那样，达索系统试图利用他们对飞机的了解来设计蛋白质。他们认为飞机和蛋白质并没有那么多的不同，他们认为自己可以做到这一切，但后来他们发现这行不通。
那么大公司会怎么做呢？如果他们自己不能做某件事情，就会收购另一家能做的公司来加以解决。 BIOVIA正是蛋白质领域的专家，这就是我们真正走到一起的方式。









《Spinach on the Ceiling: The Multifaceted Life of a Theoretical Chemist》（天花板上的菠菜：理论化学家的多面生活）是Martin Karplus的自传体小说，讲述了Martin Karplus的人生故事，以及这些故事如何帮助他赢得 2013 年诺贝尔化学奖。这本书记录了Martin Karplus一生中的关键时刻。
在他八岁时，全家逃离被纳粹占领的奥地利，经瑞士和法国前往美国。 他后来认为这段难民生活对他的世界观和科学方法产生了决定性影响。书中记载了他的很多难忘时刻，比如他的父母给了他一台显微镜，让他看到了科学的奇迹； 他在新英格兰和加利福尼亚接受的教育； 他最终的科学生涯将他带到了英国、伊利诺伊州、哥伦比亚、斯特拉斯堡和哈佛大学。
该书讲述了马丁的乐观态度和对自身愿景的信念如何使他能够克服生活中的挫折，并将他的同事认为浪费时间的研究课题变成了化学和结构生物学的核心部分。 他希望籍此激励和帮助年轻读者，特别是他们在自己的生活中拥有成功的轨迹。
Martin Karplus在多年的执教生涯中，桃李满天下。复旦大学复杂体系多尺度研究院院长马剑鹏、深圳湾实验室周耀旗教授、AlphaFold 项目首席科学家 David Baker、Rosetta软件套件的联合创始人John Moult都曾师从于Martin Karplus教授。
David Baker表示，Martin Karplus的工作是他蛋白质折叠工作的“主要灵感”。Martin Karplus开发了 AMBER（分子动力学软件）软件套件及CHARMM（Chemistry at Harvard Macromolecular Mechanics，哈佛高分子力学化学），用于模拟分子的行为；他开发了Karplus方程，用于计算蛋白质分子的能量；开发了 Karplus-Lasaga 方法，用于模拟蛋白质折叠。正是这些贡献使得准确预测蛋白质结构成为可能。
《自然》杂志刊登的一篇由Tamar Schlick所撰写，题名为《生物分子建模在技术时代蓬勃发展》的综述文章在提到从上个世纪70年代至今生物分子建模的成就时，选择了六个典型的图像来描述生物分子建模技术的发展：


达索系统在2020年宣布开启人体的虚拟孪生时代，通过在虚拟世界建立人体的虚拟孪生体验，包含了从分子到细胞、组织和器官，包括心脏、骨骼、肺脏、大脑等，以至人体和群体的虚拟孪生，致力于提升人类的生命健康体验。
3D模型彻底改变了航空航天、汽车和造船业公司设计、优化和生产复杂产品的方式。现在达索系统正使用虚拟模型来改变人体被理解、诊断、治疗和治愈的方式。目标是为患者和医疗保健系统创建一个全面和综合的个人健康信息源。人体的虚拟孪生将使精准医疗成为可能。
人类的虚拟孪生是开启精准医学下一个前沿领域的关键。这些对患者独特解剖结构和健康状况的体验性观点为从业者提供了一种全新的方式来研究每个人，以及在分散的医学界内进行新的合作方法。从传统的一刀切方法转变为将每位患者视为独特个体的方法，通过针对特定患者的特定疾病量身定制的个性化治疗方法、手术和干预措施，为获得更好的患者治疗结果和体验创造了可能性。
未来的药物创新，一定是首先使用虚拟的药物在虚拟的患者身上进行验证，或者说在虚拟世界中，用患者的虚拟孪生去验证药物的虚拟孪生。这就需要在虚拟世界中建立药物的虚拟孪生、化学反应的虚拟孪生、病毒的虚拟孪生、细胞的虚拟孪生、患者的虚拟孪生、临床测试的虚拟孪生。让治疗过程在虚拟世界中测试，在虚拟世界中完成，在虚拟世界中迭代，直至找到最佳方案。

在生命科学领域，数据和人工智能的使用是关键任务并且正在成为主流，Medidata人工智能合成对照组（AI SCA）开创了临床试验的未来。他们每天都会收到利用数据洞察的请求，数据和人工智能对于试验设计、地点选择和患者入组不可或缺，Medidata还对数字方式合成的虚拟患者构建了预测不良事件的高精度算法。
达索系统最近宣布了一个前所未有的里程碑：旗下Medidata已开展超过 30,000 项临床试验，拥有 900万研究参与者。在过去 20 年里，Medidata与 2,100 多家全球客户和合作伙伴一起实现了生命科学行业的转型，在全球范围内扩大了临床开发规模，并不断进行创新。
Medidata 利用大量试验、患者和数据，提供了在业界无与伦比的结果； 到2022年，近 75% FDA 批准的药物是使用 Medidata 软件开发的。非常感谢900万试验参与者的支持，他们选择临床试验作为其医疗保健之旅的一部分，与Medidata一起促进人类健康和患者的多样性。